La
terapia con surfactante exógeno es ampliamente
usada en el manejo de la Enfermedad de Membrana
Hialina (EMH) en recién nacidos prematuros
que requieren asistencia ventilatoria. El desarrollo
de esta terapia ha constituido un significativo
e histórico avance en el cuidado intensivo
neonatal (1). Se ha estudiado su uso beneficioso
en otras patologías respiratorias del
recién nacido, como en el Síndrome
Aspirativo Meconial, Hemorragia Pulmonar y Bronconeumonía.
Función,
composición y metabolismo del surfactante
El surfactante
reduce en forma significativa la tensión
superficial dentro del alvéolo pulmonar,
previniendo el colapso durante la espiración
(2).
Consiste en un
80% de fosfolípidos, 8% de lípidos
neutrales y 12% de proteínas. La clase
predominante de fosfolípidos es la dipalmitoilfosfatidilcolina
(DPPC) además de fosfatidilcolina insaturada,
fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol. De
todos éstos, la DPPC, por sí sola,
tiene las propiedades de reducir la tensión
superficial alveolar, pero requiere de las proteínas
de surfactante y otros lípidos para facilitar
su adsorción en la interfase aire-líquido.
Las apoproteínas
de surfactante son cuatro: SP-A, SP-B, SP-C
y SP-D. SP-A y SP-D son hidrofílicas
y SP-B y SP-C son hidrofóbicas. SP-A
y SP-D juegan un rol en la defensa contra patógenos
inhalados y SP-A además tendría
una función regulatoria en la formación
de la monocapa que reduce la tensión
de superficie. Las proteínas hidrofóbicas
son necesarias para mejorar la extensión
de los fosfolípidos en los espacios aéreos.
SP-B promueve la adsorción de los fosfolípidos
e induce la inserción de ellos dentro
de la monocapa. SP-C estimula la inserción
de los fosfolípidos y puede incrementar
la resistencia del surfactante a la inhibición
por proteínas séricas y líquido
pulmonar.
El surfactante
es producido en los neumocitos tipo II del alvéolo.
Es ensamblado y almacenado en los cuerpos lamelares
y éstos son transportados por exocitosis
a la capa líquida del alvéolo
y forma la estructura llamada mielina tubular,
que es la principal fuente de la monocapa, que
permite que los grupos acil-grasos hidrofóbicos
de los fosfolípidos se extiendan hacia
el aire mientras que las cabezas polares hidrofílicas
lo hagan hacia el agua. Esta monocapa de surfactante
disminuye la tensión superficial en la
interfaz aire-líquido reemplazando el
agua en la superficie. Los fosfolípidos
desde la monocapa pueden reentrar al neumocito
tipo II por endocitosis y formar cuerpos multivesiculares,
los que son reciclados por la incorporación
rápida a los cuerpos lamelares o degradados
en los lisosomas.
Tipos
de surfactante
Surfactantes
naturales
Los surfactantes
naturales disponibles son obtenidos de pulmones
de bovino o cerdo. Beractant (Survanta) y Surfactant
TA (Surfacten) tienen lípidos extraídos
de pulmón de bovino junto con DPPC, tripalmitoilglicerol
y ácido palmítico. Calfactant
(Infasurf), SF-RI1 (Alveofact) y BLES provienen
de lavado de pulmón de bovino sometido
a extracción con cloroformo-metanol.
Poractant (Curosurf) tiene pulmón de
cerdo que ha sido sometido a extracción
con cloroformo-metanol y purificado en una cromatografía
de gel líquido. Éste está
compuesto por 99% de lípidos polares
(fosfolípidos ) y 1% de proteínas
hidrofóbicas de bajo peso molecular (SP-B
y SP-C). Todos los surfactantes naturales contienen
SP-B y SP-C, pero los extractos de pulmón
molidos (Survanta y Curosurf) contienen menos
de 10% de la SP-B encontrada en los extractos
de lavado de pulmón. Ninguno de los preparados
comerciales contiene SP-A (3).
Surfactantes
artificiales
Los productos
sintéticos disponibles tienen una mezcla
de fosfolípidos tenso-activos. Colfosceril
palmitato (Exosurf) contiene 85% de DPPC, 9%
de hexadecanol y 6% de tiloxapol. ALEC (Pneumactant)
tiene una mezcla de 7:3 de DPPC y fosfatidilglicerol.
El principal agente tenso-activo en los surfactantes
artificiales es DPPC. Los otros componentes
facilitan la adsorción de superficie.
Actualmente se encuentran en curso estudios
clínicos con dos nuevos surfactantes
artificiales, Surfaxin y Venticute.
Efectos
agudos pulmonares y cardiacos de la terapia
con surfactante
Efectos pulmonares inmediatos
En modelos animales
de EMH la administración de surfactante
exógeno ha mostrado una mejoría
en la función pulmonar (4) y en la expansión
alveolar (5). Estudios en neonatos humanos también
han mostrado que la administración de
surfactante exógeno lleva a una rápida
mejoría en la oxigenación y disminución
en el grado de soporte ventilatorio (6). Estos
rápidos cambios son acompañados
por un aumento en la Capacidad Residual Funcional
(CRF) seguido por un incremento más lento
y variable en la distensibilidad pulmonar (7).
Se ha descrito una disminución en los
cortocircuitos ventilación-perfusión
pulmonares (8).
Efectos
inmediatos en la circulación pulmonar
Se
ha reportado una disminución en la presión
de la arteria pulmonar y aumento del flujo de
la arteria pulmonar (9), al igual que un aumento
en la velocidad de flujo ductal desde el circuito
sistémico al pulmonar (10). Se desconoce
si estos cambios en la circulación pulmonar
están relacionados con las prácticas
ventilatorias, el estado gasométrico
o el surfactante en sí (11).
Cambios
radiológicos
El
tratamiento con surfactante exógeno determina
mejoría radiológica de los signos
de EMH. Este aclaramiento de los pulmones puede
ser uniforme, en parches o asimétrico
(12).
Estudios
clínicos con surfactante
Terapia
con surfactante comparada con placebo o no tratamiento
Las
revisiones sistemáticas de estos estudios
concluyen que el uso de surfactante como profiláctico
o como terapéutico (natural o sintético)
comparado con placebo o nada disminuye el riesgo
de neumotórax (reducción relativa
de 30 a 65%) y disminuye la mortalidad neonatal
hasta en un 40% (13-15). No hay efectos significativos
en displasia broncopulmonar (DBP), ductus arterioso
persistente (DAP) o hemorragia intraventricular
(HIV).
Comparación
de surfactantes naturales y sintéticos
Once
estudios randomizados han comparado los efectos
de surfactantes naturales y sintéticos
en la prevención o tratamiento de la
EMH, incluyendo más de 4500 recién
nacidos (16-26). El tratamiento con surfactante
natural determina una disminución de
la incidencia de neumotórax (RR 0.63
[0.52, 0.76]) y disminución de la mortalidad
(RR 0.87 [0.75, 0.99]). No hay diferencias significativas
en DBP, HIV, sepsis o DAP (27). Los surfactantes
naturales actúan más rápido,
lo cual lleva a que los parámetros ventilatorios
y la FiO2 sean disminuidos más rápidamente
(28). En estudios experimentales se ha atribuido
estos efectos a la presencia en los surfactantes
naturales de SP-B y SP-C (29).
Comparación
de diferentes surfactantes naturales
No
existe evidencia que establezca la superioridad
de uno sobre otro (30-31).
Administración
profiláctica comparada con rescate
En
estudios experimentales se ha visto que la administración
profiláctica de surfactante es más
uniforme y conlleva menos injuria pulmonar (32).
Ocho estudios randomizados compararon los efectos
de surfactante natural de manera profiláctica
(antes de los 15 minutos de vida) o de rescate
(entre 1.5 y 7.4 horas de vida) (33-40). La
administración profiláctica de
surfactante disminuye el riesgo de neumotórax
(RR 0.62 [0.42, 0.89]), el riesgo de enfisema
pulmonar intersticial (EPI) (RR 0.54 [0.36,
0.82]), el riesgo de mortalidad neonatal (RR
0.61 [0.48, 0.77]) y existe una tendencia a
disminuir el riesgo de HIV (RR 0.92 [0.82, 1.03]).
Estos efectos se hacen más significativos
en menores de 30 semanas de edad gestacional,
tanto en mortalidad neonatal como el riesgo
combinado de DBP o muerte (RR 0.87 [0.77, 0.97])
(41). No existen estudios que hayan comparado
la administración profiláctica
con la administración selectiva tan precoz
como entre los 30 y 60 minutos de vida, con
lo que se evitaría el tratamiento e intubación
de recién nacidos que no lo necesiten.
Administración
profiláctica preventilatoria comparada
con la postventilatoria
Los
estudios iniciales usaron surfactante inmediatamente
después de intubar al recién nacido,
incluso antes de la primera respiración,
con lo cual se retrasaban las maniobras de reanimación
y la comprobación de la ubicación
del tubo endotraqueal. Un estudio randomizado
demostró que la administración
una vez reanimado el recién nacido era
tan efectiva o mejor que la inicial (42).
Tratamiento
precoz o tardío de la EMH
Cuatro
estudios randomizados, incluyendo el estudio
OSIRIS (el más grande realizado en recién
nacidos), evaluaron la administración
precoz (dentro de las dos primeras horas de
vida) (43-46). Dos usaron surfactante natural
y dos artificial. El tratamiento precoz resultó
en una disminución del riesgo de neumotórax
(RR 0.70 [0.59, 0.82]), del riesgo de EPI (RR
0.63 [0.43, 0.93]) , de DBP a las 36 semanas
de edad gestacional corregida (RR 0.70 [0.55,
0.88]) y una disminución del riesgo de
mortalidad neonatal (RR 0.87 [0.77, 0.99]) (47).
Por consiguiente si un recién nacido
prematuro no ha recibido surfactante profiláctico,
la primera dosis de surfactante debe ser dada
lo más precozmente posible.
Administración
repetida de surfactante
Los
estudios iniciales utilizaron una dosis de surfactante,
pero se sabe que el surfactante se metaboliza
rápidamente y puede inactivarse con facilidad.
Un meta-análisis, que evaluó esta
interrogante, incluyó 2 ensayos clínicos
controlados (48). En ambos los recién
nacidos recibieron hasta 2 o 3 dosis de surfactante
si presentaban un deterioro respiratorio o se
mantenían con necesidad de oxígeno
y ventilación mecánica. El uso
de múltiples dosis se asoció a
una disminución del riesgo de neumotórax
(RR 0.51 [0.30, 0.88]) y una tendencia a disminuir
la mortalidad (RR 0.63 [0.39, 1.02]). No hubo
diferencias significativas en los otros resultados
estudiados ni tampoco complicaciones con las
múltiples dosis. En el estudio OSIRIS
se comprobó que un esquema de 2 dosis
comparado con uno de hasta 4 dosis no incide
en mejores resultados.
Criterios
para repetir dosis de surfactante
El
uso de un umbral más alto para volver
a tratar parece ser tan efectivo como un umbral
más bajo y puede llevar a disminuir los
costos del tratamiento. En dos estudios se encontraron
efectos beneficiosos a corto plazo, como el
requerimiento de FiO2 y soporte ventilatorio,
con criterios más bajos como requisito
para repetir la dosis (49-50). Basado en la
evidencia disponible parece apropiado usar como
criterio la persistencia o el deterioro de los
signos de EMH.
Métodos
de administración de surfactante
La
evidencia disponible sugiere que la administración
de surfactante usando un tubo endotraqueal de
doble lumen o vía catéter pasado
a través de una válvula conectada
al ventilador mecánico parece ser tan
efectivo y causar menos efectos adversos que
los métodos estándar al disminuir
los episodios de hipoxia durante la administración
de surfactante.
Efectos
adversos de la terapia con surfactante
Efectos
transitorios en la oxigenación pueden
ocurrir durante la administración al
obstruir la vía aérea en forma
aguda, pero no resultan significativos y son
fácilmente corregibles (51-52). Los meta-análisis
de múltiples estudios no han demostrado
un aumento de la HIV con el uso de surfactante
(13-15).
Está
bien descrito el aumento del riesgo de hemorragia
pulmonar, probablemente secundario a los efectos
de un DAP hemodinámicamente significativo
o efectos citotóxicos directos (53-54).
Con
los surfactantes naturales existe un riesgo
teórico de generar respuesta inmune contra
proteínas extrañas o la transmisión
de agentes infecciosos, tales como priones o
virus. Esto se trata de minimizar con las técnicas
de elaboración.
Efectos
a largo plazo de la terapia con surfactante
Estos
efectos han sido bien estudiados con el uso
de surfactantes artificiales y fundamentalmente
comparándolos con placebo. No solamente
mejoran la sobreviva sino que no afecta el desarrollo
neurológico (55), no alterna las pruebas
de función pulmonar (56) ni afectan el
crecimiento de los recién nacidos tratados
con surfactante (57).
Terapia
con surfactante en otras patologías
Síndrome
aspirativo meconial: estudios in-vitro (58)
y en animales (59) han mostrado la inactivación
del surfactante con el meconio. Estudios randomizados
han mostrado la utilidad de la terapia con surfactante
natural al disminuir los requerimientos de ECMO
en forma significativa, pero sin diferencias
en mortalidad (60-62). También está
en estudio cuál sería la mejor
manera de administración, si en bolo
o como lavado bronquio-alveolar.
Síndrome de distress respiratorio agudo
(SDRA): a pesar que no existen estudios randomizados
parece razonable usar surfactante en recién
nacidos con hallazgos clínico-radiológicos
de SDRA (63).
Otras: uso anecdótico se ha reportado
en hemorragia pulmonar (64), neumonía
neonatal (65) y hernia diafragmática
congénita (66), por lo que aun no se
puede recomendar su uso rutinario en estas patologías.
Nuevos
surfactantes
Recientemente
se terminó un gran estudio randomizado
que evaluó la utilidad de un surfactante
llamado Surfaxin, compuesto de un péptido
(KL-4 ) con efecto símil a SP-B (resultados
preliminares presentados en SPR 2004). Un estudio
demostró la seguridad y eficacia de este
surfactante en la terapia profiláctica
de la EMH en prematuros menores de 32 semanas
(67).
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