Introducción

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) representa un grupo de enfermedades caracterizado por una proliferación reactiva o neoplásica de las células mononucleares fagocíticas y del sistema de células dendríticas.¹ Puede clasificarse en primario y secundario, las formas primarias son atribuidas a defectos genéticos, las secundarias ocurren por infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias y medicamentos. Alrededor del 17%² se asocian a infecciones virales la principal el Virus de Epstein-Barr (EBV) hasta un 70%.³ Los criterios diagnósticos para formas secundarias se establece por la presencia de cinco de los ocho criterios diagnósticos establecidos por la Sociedad del Histiocito 2004.⁴ (Tabla 1)

La infección crónica activa por EBV (CAEBV) es un desorden linfoproliferativo policlonal, oligoclonal o frecuentemente monoclonal, caracterizada por fiebre, hepatitis, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía con grados variables de severidad dependiendo de la respuesta inmune del huésped a la carga viral.^5,6 El diagnóstico de CAEBV se realiza con los criterios modificados por Okano et al. en el 2002⁷ que a las características clínica agrega alteraciones de laboratorio: citopenias y gammapatía policlonal, además de  anticuerpos contra el EBV: IgG e IgA contra la cápside, el antígeno temprano, o bien demostrando la presencia de EBV en tejidos afectados (Tabla 2).

No se conoce una incidencia a nivel mundial de HLH secundario a CAEBV sólo hay reportes de casos principalmente en Japón y países Asiáticos, estimando 51.7 casos de HLH pediátrico cada año⁸ y una incidencia anual de 1 en 800.000 por año, de los cuales el 40% se presenta como HLH secundario a CAEBV⁹. En la infección aguda el EBV infecta al linfocito B, en la CAEBV el EBV infecta las células Natural Killer (NK), linfocitos T y en  menor frecuencia linfocitos B. El virus induce defectos en la capacidad para eliminar otras células infectadas con EBV y las hace sobreproducir citoquinas proinflamatorias (el factor de necrosis tumoral α, interferón γ, interleucina 1 beta, interleucina 18 y CXCL9)¹⁰ que estimulan el desarrollo y la actividad de histiocitos y macrófagos, la activación, proliferación y producción de citoquinas generando una inflamación sistémica¹¹. Actualmente se recomienda un tratamiento secuencial intensivo de 3 pasos: 1) inmunoterapia (prednisolona, ​​ciclosporina A y etopósido; 2) citorreducción (vincristina, ciclofosfamida, pirarubicina y prednisolona); y 3) reconstrucción: trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con acondicionamiento de intensidad reducida. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es la única terapia curativa, son candidatos los niños menores de 2 años, alteración en las NK, alteraciones en el cariotipo y enfermedad refractaria o recurrente¹². Se reporta una tasa de remisión del 57% ~ 63%,¹³ una supervivencia libre de evento a 3 años y supervivencia global del 87%.¹⁴ Los nuevos enfoques en casos de enfermedad refractaria o recurrente, incluyen la globulina antitimocito, el régimen de DEP (doxorubicina liposomal, etopósido, metilprednisolona), anti-interferón gamma y rituximab.¹⁵

La finalidad de esta revisión es conocer las características clínicas y evolución de los pacientes con HLH secundario a CAEBV ya que la comprensión de la enfermedad puede permitir un diagnóstico adecuado y estrategias de tratamiento que pueden mejorar el pronóstico potencialmente fatal.

Material y método

Se incluyeron pacientes atendidos en el servicio de Hematología en el Instituto Nacional de Pediatría en el periodo de Enero 2015 a Diciembre 2018 con diagnóstico de HLH según los criterios de lbacterianasa Sociedad del Histiocito. A todos los pacientes se les buscaron posible causas desencadenantes como infecciones virales (EBV, citomegalovirus, virus de hepatitis A, B y C), bacterianas (gram + y -, brucella, salmonella) parásitos y hongos. A los pacientes con serología para EBV positiva se les realizó carga viral al diagnóstico y durante la evolución para establecer el diagnóstico de infección activa. Para el diagnóstico de CAEBV se consideraron los criterios modificados por Okantodos los pacientes o et al. en el 2002

A todos los pacientes se les administró etopósido, dexametasona, ciclosporina de acuerdo a HLH-2004, a los pacientes con mala respuesta se les agregaron diferentes opciones terapéuticas descritas en la tabla 3 Se realizó un análisis descriptivo de los hallazgos clínicos y de laboratorio, obteniendo medidas de tendencia central para las variables numérica. A pesar de que son pocos pacientes, se decidió realizar análisis de supervivencia utilizando (SPSS versión 22).

Resultados

Se incluyeron 7 pacientes con diagnóstico de HLH secundario a CAEBV. La media de edad al diagnóstico fue 52 meses y el 86% de ellos eran mayores de 2 años. Se encontró predilección por el género masculino con una relación 1.35:1. Cuatro pacientes tenían algún tipo de inmunodeficiencia. Dentro de los hallazgos clínicos se encontraron hepatomegalia 100%, esplenomegalia 71.4%, linfadenopatías 71.4% y un paciente hipersensibilidad a picadura de insecto. La media de laboratorios: hemoglobina 8.6 gr/dL, plaquetas 96,428 UI/dL, DHL 1,438 UI/dL, triglicéridos 468 gr/dL, fibrinógeno 171 UI/dL, carga viral mínimo 6,322 UI/mL y máxima 230,106 UI/mL. Todos pacientes recibieron tratamiento en base al protocolo HLH 2004, sin embargo, dos recibieron más de un esquema de tratamiento por reactivación y uno de ellos trasplante de médula ósea por recidivas y otro durante la vigilancia.

En base a la respuesta el 86% tuvieron remisión, se presentó reactivación en dos pacientes a los 23 y 203 días del inicio del tratamiento. El 71.4% de los pacientes presentaron infecciones (neumonía) como complicaciones. Actualmente cinco pacientes están vivos y dos fallecieron (uno por complicaciones del TCPH y otro por infección). La mediana de tiempo de seguimiento para los pacientes fue 19 meses. La supervivencia libre de enfermedad para aquellos que recibieron un esquema de tratamiento fue 12.6 meses (IC 95%: 6-18) mientras que aquello que recibieron más de uno fue 35.5 meses (IC 95%: 7-63) con una SLE global de16 meses (IC 95%: 8-30). Se observó que el tipo de tratamiento si influye en la supervivencia (p <0.038). ANEXO

Discusión

HLH secundario a CAEBV es un síndrome clínico-patológico que abarca una disregulación de la respuesta inmune e hipercitocinemia.  La incidencia estimada en niños japoneses es de 25 casos por año, en México no se ha establecido una incidencia ni reportes de casos, en este estudio se encontraron 7 casos en 3 años. El 28.6% de los pacientes fueron menores de 2 años teniendo una remisión completa difiriendo a lo reportado en la literatura ya que se ha descrito como un factor adverso.

Está asociado a inmunodeficiencias adquiridas o inmunosupresión, aunque también hay reportes en paciente inmunocompetentes,¹⁶ en este estudio 4 pacientes presentaron algún tipo de inmunodeficiencia lo que hace difícil establecer si la evolución y complicaciones que se presentaron se deben a una inmunodeficiencia primario o al desarrollo de una inmunodeficiencia secundaria a la infección.
Los hallazgos clínicos encontrados fueron linfadenopatía (5/7), esplenomegalia (5/7), fiebre (6/7), bicitopenia (6/7), hipersensibilidad a picadura de mosquito (1/7) y hematofagocitosis (5/7) similares a los reportados en el estudio de Cohen¹⁷ no así hipogammaglobulinemia y neumonitis intersticial (26%) Sin embargo ninguna característica clínica o de laboratorio por sí sola es diagnóstica por lo que es importante que se considere la presentación clínica completa al realizar el diagnóstico.

La alta tasa de mortalidad de los pacientes con HLH secundario a CAEBV se debe principalmente a retrasos en el diagnóstico¹⁸ por la superposición de los criterios.¹⁹ Los parámetros asociados a mortalidad encontrados fueron fiebre por más de dos semanas, esplenomegalia, hipersensibilidad a picadura de mosquitos y trombocitopenia persistente, pero difirió de la edad y alteración de la función hepática.

HLH secundario a CAEBV inicialmente puede tener un curso indolente con exacerbaciones y remisiones, en nuestros pacientes la remisión completa se logró en el 86% de los pacientes mientras que la reactivación se presentó en dos pacientes, uno durante el tratamiento y otro en la vigilancia. La primera línea de tratamiento que se recomienda en la del HLH 2004 observando una buena respuesta entre la cero a tres dosis de Etopósido durante las primeras 4 semanas lo que sugiere que la pronta administración de etopósido (B / 4 semanas a partir de diagnóstico) mejora la respuesta al tratamiento.^20,21

Hay un pronóstico sombrío en un corto período de tiempo, lo que refleja una rápida progresión de la enfermedad cuando el diagnóstico no se sospecha oportunamente con una mortalidad del 50% a los dos meses, el tiempo medio encontrado en nuestros pacientes entre el inicio de síntomas, búsqueda de atención médica y diagnóstico fue en promedio 1-2 meses.

Aunque se ha establecido que el trasplante de células madre hematopoyéticas puede ser la única cura para EBV secundario a CAEBV refractario y recurrente con un SG de 85%,²² en este estudio sólo una paciente se sometió a trasplante sin embargo falleció por complicaciones asociadas al mismo, se debe tener precaución con estos resultados ya que son pocos pacientes por lo que se tendría que incluir más pacientes.

Conclusión

HLH secundario a CAEBV tiene una presentación variable con síntomas recurrentes y enfermedad progresiva que puede amenazar la vida. El diagnóstico difícil debido a los diversos factores que lo acompañan, como su rareza, la variación clínica de presentación, la complejidad y especificidad de los criterios diagnósticos. La tasa de supervivencia ha mejorado desde la introducción de la terapia nuevas inmunosupresora y el trasplante.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses de ninguna naturaleza.

Financiamiento

Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

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