Introducción
Estudios han demostrado una asociación entre cardiopatía congénita y retraso del desarrollo neurológico(1-2). La enfermedad cardíaca congénita se asocia con un mayor riesgo de outcomes adversos en el neurodesarrollo , que se ha atribuido a factores como anormalidades cromosómicas asociadas, disfunción cardiaca postnatal, síndromes genéticos, factores perioperatorios en neonatos que requieren tratamiento quirúrgico y posiblemente anormalidades hemodinámicas in útero, correspondiendo este último punto al principal propósito de esta revisión bibliográfica. En niños con anormalidades cardiacas aisladas, la frecuencia de alteraciones del neurodesarrollo también depende del tipo específico de cardiopatía congénita que presenten.
Históricamente, este retraso del desarrollo neurológico en niños con cardiopatías congénitas fue atribuido a una injuria cerebral durante la cirugía cardiaca, secundario a hipoxia cerebral y eventos tromboembólicos. Sin embargo, esta presunción se fue debilitando a la luz de la evidencia más reciente. En un estudio publicado en The New England Journal of Medicine 2007 se concluye que neonatos de término con cardiopatía congénita tienen ciertas anormalidades del cerebro antes de que se sometan a cirugía cardiaca.(3) Otros estudios también han reportado una alta prevalencia de lesiones cerebrales mediante neuroimágenes obtenidas tanto por ultrasonido como resonancia nuclear magnética, con un riesgo significativo de alteraciones del desarrollo neurológico antes de la cirugía cardiaca y en aquellos que no se someten a cirugía cardiaca. Estudios de ecografía cerebral realizados antes de la cirugía cardíaca han demostrado una incidencia de 40% a 60% de alteraciones, las más comunes incluyen atrofia cerebral (41%), dilatación ventricular o del espacio subaracnoideo (26%), ecodensidades de la sustancia gris profunda (20%), hemorragia intraventricular (16%) y ecodensidades intraparenquimatosas (16%)(4).
Evaluaciones con RNM demuestran anormalidades como trombosis venosas cerebrales, tromboembolismo, infartos, ventriculomegalia y dilatación de los espacios subaracnoideos, atrofia cerebral, leucomalacia periventricular e injuria de materia gris (ver figuras 1 y 2)(5)
Esto ha despertado gran interés entre perinatólogos y cardiólogos infantiles en relación a las siguientes interrogantes: estas anormalidades del cerebro ¿están ya presentes en la vida fetal?; Si es así, ¿cuáles son los mecanismos subyacentes?, ¿En qué momento del desarrollo fetal ocurren?, ¿Que intervenciones prenatales podrían impactar en el pronóstico?
En una revisión sistemática publicada en Ultrasound Obstet Gynecol 2016 (Khalil et al)(6) se evaluaron las anormalidades estructurales del cerebro fetal (en proyección de imagen de resonancia magnética (RNM)) y cambios en el volumen del cerebro (RNM, RNM volumétrica tridimensional (3D), ultrasonido 3D y RNM de contraste de fase), metabolismo cerebral o maduración (RNM de espectroscopia y contraste de fase) y del flujo sanguíneo cerebral (ultrasonido Doppler, contraste de fase RM y ecografía Power Doppler 3D) en fetos con cardiopatía congénita. Se incluyeron tanto estudios de cohorte como de casos y controles. Se excluyeron los casos de anomalías cromosómicas o genéticas. También quedaron excluidos informes de casos y editoriales. Un metanálisis proporcionado se utilizó para el análisis. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba de I2.
La búsqueda rindió 1943 citas y 20 estudios (n = 1175 casos) fueron incluidos en la revisión. 3 estudios informaron datos sobre anormalidades estructurales del cerebro, mientras que los datos sobre volumen alterado del cerebro, metabolismo y flujo sanguíneo se informaron en 7, 3 y 14 estudios, respectivamente. La prevalencia de anormalidades estructurales del cerebro en fetos con cardiopatía congénita fue del 28% (IC 95%, 18-40%), con una prevalencia similar (25% (IC del 95%, 14 – 39 %)) cuando se considera solamente Tetralogía de Fallot. Estas anormalidades incluyen ventriculomegalia (más común), agenesia del cuerpo calloso, hemorragia ventricular, espacio subaracnoideo aumentado, hipoplasia vermiana, anormalidades de sustancia blanca y retraso en el desarrollo del cerebro. Fetos con cardiopatía congénita fueron más propensos que aquellos sin cardiopatía a presentar un volumen cerebral reducido, retraso en la maduración del cerebro y alteración la circulación cerebral, comúnmente bajo la forma de ACM con menor IP e índice cerebroplacentario disminuido. Estos cambios eran generalmente evidentes en el tercer trimestre, pero algunos estudios los reportaron desde el segundo trimestre. Se concluye que en ausencia de aneuploidias o síndromes genéticos, fetos con cardiopatía congénita tienen mayor riesgo de anomalías cerebrales, que son detectables prenatalmente.
En otra revisión sistemática y metaanálisis publicada en Prenatal Diagnosis 2016 (Jansen et al)(7) se incluyeron 34 estudios evaluando el cerebro fetal con RNM o ultrasonido en fetos con cardiopatía congénita aislada. Se analizaron los datos en relación con anormalidades estructurales cerebrales, crecimiento del perímetro cefálico y flujo en ACM. RNM prenatal se estudió en diez artículos (445 fetos), resultando en una prevalencia de anormalidades cerebrales estructurales de 18% (IC 95%, 6 - 42%). El crecimiento del perímetro cefálico se estudió en 13 artículos (753 fetos), dando como resultado un z-score de -0.51 (95% CI, -0.84/- 0.18). Doppler fue estudiado en los 21 artículos (1412 fetos), resultando en un menor IP de la ACM con un z-score de -0.70 (IC 95%, -0.99/-0,41) en cardiopatías con afectación izquierda. Se concluye que RNM y ultrasonido prenatal demuestran anormalidades estructurales, retraso en el crecimiento cefálico y vasodilatación cerebral en subgrupos con afectación cardíaca izquierda. Sin embargo, reconocen que faltan estudios con más casuística en RMN fetal, y que los datos de ultrasonido están sesgados hacia la cardiopatía congénita severa izquierda (Síndrome de hipoplasia ventricular izquierda). Los estudios de seguimiento a largo plazo que permiten correlacionar los hallazgos prenatales con los resultados en el neurodesarrollo postnatal son limitados y se carecen de datos para apoyar a las familias y otorgar un asesoramiento sobre pronóstico de rendimiento neurológico a futuro basado en los hallazgos prenatales.
Con respecto a los mecanismos involucrados
El período prenatal y neonatal son cruciales para el desarrollo óptimo del cerebro; el cerebro en desarrollo es particularmente vulnerable a las alteraciones hemodinámicas durante ese tiempo. El suministro disminuido de oxígeno y nutrientes al cerebro en el período prenatal y la alteración de la perfusión cerebral pueden afectar el desarrollo funcional y estructural del cerebro, mientras que fluctuaciones hemodinámicas postnatales pueden causar lesiones adicionales(8).
Los mecanismos potenciales para el inicio prenatal de la disfunción neurológica que presentarán los niños con cardiopatía congénita son probablemente multifactoriales y puede incluir alteraciones genéticas, trastornos del desarrollo del cerebro fetal y las lesiones encefaloplasticas adquiridas debido a, por ejemplo, deprivación aguda o crónica de oxígeno y glucosa. En la mayoría de los casos el diagnóstico fetal de cardiopatía congénita se realiza por ultrasonografía entre las 16 y 24 semanas de gestación. Aunque muchos de los eventos más importantes en el desarrollo cerebral se han producido durante las primeras 24 semanas de gestación, varios eventos críticos aún tienen que comenzar o completarse. Lo más importante, estos eventos gestacionales tardíos implican una demanda creciente sobre el sistema cardiovascular en desarrollo para la entrega de oxígeno y sustratos como fuente de energía. Dada la alta demanda de energía durante el desarrollo del cerebro, el potencial mal suministro de oxígeno y nutrientes debido a la cardiopatía congénita presenta una amenaza importante para el desarrollo del feto.
El sistema circulatorio fetal está diseñado para suministrar sangre altamente oxigenada y nutritiva desde la placenta al cerebro. En la circulación fetal normal, alrededor del 25 % del gasto cardíaco fluirá hacia el cerebro quien es responsable del 50% del consumo total de oxígeno fetal. Los cambios en la circulación fetal tendrán consecuencias en el contenido de oxígeno en sangre del cerebro y en la perfusión cerebral. En el útero, un shunt de derecha a izquierda está normalmente presente, asegurando que la sangre placentaria oxigenada y rica en nutrientes fluya hacia el ventrículo izquierdo y por la válvula aórtica al cerebro y otros órganos.
En muchos defectos cardiacos críticos, el cambio anatómico conduce a alteraciones en este shunt de derecha a izquierda, causando una distribución mixta o reducida del contenido de sangre al cerebro (ver figura 3)(7). En las condiciones con obstrucción del tracto de salida izquierdo (por ejemplo, síndrome de hipoplasia del VI [SHVI], estenosis de la válvula aórtica) las arterias carótidas internas se suministran vía flujo retrogrado a través del ductus arterioso, con sangre reducida en saturación de oxígeno.
En la transposición de las grandes arterias (TGA), la aorta está conectada al ventrículo derecho, interrumpiendo la corriente preferencial normal de sangre oxigenada a través del foramen oval, resultando en un menor suministro de oxígeno y nutrientes al cerebro. La perfusión cerebral también puede ser alterada ya que la función del ventrículo derecho se requiere ahora para proporcionar la circulación sistémica.
En otros defectos cardiacos críticos (como la obstrucción del tracto de salida derecha [incluida la tetralogía de Fallot y la atresia pulmonar], la coartación de la aorta [CoA] y el tronco arterioso), el cambio anatómico no perturba el shunt de derecha a izquierda normal. Una mezcla de sangre rica en oxígeno y baja en oxígeno puede estar presente por defectos septales y la perfusión del cerebro podría ser subóptima.
Una reducción de la saturación arterial de oxígeno en 10% conduce a una reducción del 15% en el suministro de oxígeno cerebral y a una reducción del 32% en el consumo cerebral de oxígeno. Es comprensible que el desarrollo cerebral sea subóptimo bajo condiciones de hipoxia crónica, mientras que la disminución del aporte de nutrientes (por ejemplo, glucosa) también debe considerarse como un factor que contribuye a la dismaduración cerebral.
Los defectos cardíacos congénitos más críticos requieren reparación cardiaca en las primeras semanas de vida mediante el bypass cardiopulmonar. La transición de la vida intrauterina a la vida extrauterina, los problemas perioperatorios (como apneas, hipotensión, trastornos del ritmo cardíaco) y la cirugía cardíaca neonatal mayor se asocian con alteraciones y fluctuaciones en la perfusión cerebral y la oxigenación(9-10), donde los recién nacidos tienen menos capacidad de autorregulación y capacidad antioxidante para hacer frente a tales cambios. La dismaduración y el desarrollo sub-óptimo del cerebro prenatal predisponen al cerebro neonatal en la cardiopatía congénita a un riesgo elevado de lesión cerebral adquirida después del nacimiento.
Discusión
Esta revisión ha demostrado la coexistencia de dismaduración del cerebro y daño cerebral en fetos con cardiopatía congénita y los aspectos fisiopatológicos cardiovasculares subyacentes. Sin embargo, existen importantes lagunas en nuestro conocimiento actual respecto al significado de estos tempranos hallazgos para el futuro resultado neurológico. Una Estrecha vigilancia y seguimiento del recién nacido, niño, adolescente y adulto es fundamental para aclarar estas inquietudes. Es importante compartir la experiencia sobre el resultado del neurodesarrollo entre grupos de investigación para revelar las causas de la amplia gama de resultados neurológicos adversos en cardiopatía congénita(11).
Información sobre la cronología de la dismaduración del cerebro y daño cerebral adquirido en niños podría utilizarse en el desarrollo de estrategias para optimizar el desarrollo neurológico. En otras poblaciones de alto riesgo con lesión hipóxico-isquémica o accidente cerebrovascular neonatal, algunos ensayos clínicos están explorando el papel protector y regenerador de varios fármacos: allopurinol, eritropoyetina, gas xenón y melatonina(8). Estos medicamentos podrían tener un papel beneficioso reduciendo el daño inducido por re-oxigenación y re-perfusión del cerebro. Fetos y recién nacidos con cardiopatía congénita crítica están experimentando eventos hipóxico-isquémicos crónicos y/o agudos y por lo tanto podrían beneficiarse de esta prometedora intervención neuro-protectora.
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- Up to Date. Fetal cardiac abnormalities: Screening, evaluation, and pregnancy management. Nov 2016.
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